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不久双方交战，楚国有名将项燕（西楚霸王项羽祖父），他的军事才能跟王翦相比有过之而无不及，楚军欲擒故纵，且战且退，原来是保留了精锐部队从后突袭李信，击溃秦军，斩杀秦军多员大将，秦军大败，此战是秦灭六国期间损失最大的战役之一，秦王嬴政得知后大为震惊，亲自前往王翦住处，对他一再道歉，并承诺给王翦六十万大军，于是王翦率军东进，这六十万大军，已几乎动员了秦国上下可动员之兵。
秦军来势汹汹，楚王熊负刍命项燕率军抵御，双方在平舆对峙，此战王翦采取了坚壁自守、避免决战、养精蓄锐、伺机出击的作战方针，楚军多次挑战，秦军也没有出击，楚军求战无果，士气松懈，项燕率军撤退，王翦抓住战机，挑选精兵实施追击，进军神速，在蕲（今安徽宿州东南）击败楚军，并击杀楚国的中流砥柱项燕，秦军乘势攻占楚国多座城池，楚国元气大伤。
公元前223年，王翦继续率军推进，占据楚国大片土地，随后一举击溃楚军，攻破楚国都城寿春（今安徽寿县西南），俘虏楚王熊负刍，至此，历时800多年的楚国灭亡，灭楚之战，王翦功高盖世。
秦国前后用时两年，动用六十万大军灭楚，几乎倾全国之力，军队数量在整个灭六国战争中是最多的，伤亡也是最大，足见楚国的强大。
